Tillbaka

ondansetron
Ondansetron ..., Zofran

(Specialiserad vård)
2020-12-09 Expertgrupp cancersjukdomar

Beslut

Kvarstår

Indikation

Cytostatikainducerat illamående

Förbehåll / Kommentar

Generisk substitution tillämpas vid expedition på recept.

Ondansetron är miljöklassificerat. 

Motivering

5HT3-receptorantagonister har väldokumenterade effekter på cytostatikainducerat illamående efter både mellan- och högemetogena cytostatikakurer [1–5]. Kring 70–80 procent av patienterna svarar på behandlingen och upplever inget illamående eller kräkningar efter cytostatikakurer [1,4,5]. I jämförande studier mellan de olika godkända preparaten i samma läkemedelsgrupp (ondansetron, granisetron, palonosetron) visas likvärdig effekt och likvärdig biverkningsprofil [2–5]. 

I en metaananalys av studier där palonosetron jämfördes mot andra 5HT3-receptorantagonister konstateras att även om en statistiskt signifikant skillnad kan ses av den absoluta riskreduktionen för vissa parametrar är denna skillnad inte kliniskt signifikant [6, 7]). Palonosetron har dock en längre halveringstid, därför kan den ha något bättre fördröjd effekt jämfört med de andra 5HT3-receptorantagonisterna.

Hos barn under 18 år var palonosetron (10 μg/kg) plus dexametason överlägset ondansetron (3 × 150 μg/kg) plus dexametason vid kontroll av fördröjt cytostatikainducerat illamåender efter högemetogena cytostatikakurer. Den fullständiga fördröjda responsen var 53,5 procent respektive 32,8 procent. Akut-fas-effekterna var jämförbara (CR 70% vs 65%) [8].

Då ondansetron finns tillgängligt i flera administreringsformer och är billigast även när den högre dosen (16 mg) väljs anses detta preparat mest kostnadseffektivt.

I flertalet behandlingsregimer mot cytostatikainducerat illamående ges även tillägg av en kortikosteroid, internationellt vanligen dexametason men i Sverige ofta betametason. 

Tillägg av olanzapin till 5HT3-receptorantagonister och dexametason har i flera studier visats bidra till en bättre antiemetisk effekt. Enligt en metaanalys av 43 studier som involverade 16 609 patienter som behandlades med högemetogen kemoterapi, var olanzapinbaserade trippelantemetiska regimer (olanzapin plus 5HT3-receptorantagonister och en kortikosteroid) överlägsen i både total och fördröjd fas i illamåendekontroll jämfört med olika neurokinin-1-receptorantagonister-(NK1RA)-baserade trippelregimer [9]. Tillägg av olanzapin till antiemetiska regimer kan dock öka risken för vissa biverkningar, särskilt sömnighet och trötthet [10].

Aprepitant eller netupitant (både NK1RA), har i flera fas II eller fas III studier visats förbättra antiemetiska effekten av 5HT3-receptorantagonister och kan därför administreras vid terapisvikt av 5HT3-receptorantagonister. Netupitant finns dock bara i kombination med palonosetron på den svenska marknaden (NEPA). Aprepitant kan även hos barn förbättra både akut- och fördröjd antiemetisk effekt av ondansetron [11, 12]. En tredje NK1RA, rolapitant, fanns tidigare tillgänglig men är numera avregistrerad på den svenska marknaden.

En direkt jämförelse mellan aprepitant plus granisetron och NEPA visade jämförbara antiemetiska effekter vid behandling med högemetogena cytostatika [13].  Bägge behandlingsgrupperna fick även dexametason.

En prospektiv studie jämförde antiemetisk effekt och säkerhet av aprepitant, ondansetron och prednison (n=54) jämfört med endast ondansetron och prednison (n=54). För komplett respons (inga kräkningar och ingen extra behandling) var aprepitantgruppen statistiskt överlägsen kontrollgruppen under den totala studieperioden (76,5% mot 56,0%; p = 0,03), liksom i separata analyser av den akuta fasen (92,2% mot 78,0 %; p = 0,045), och ännu mer påtagligt i synnerhet i den fördröjda fasen (82,4% mot 64,0%; p = 0,037). Den totala incidensen av biverkningar var jämförbar mellan de två behandlingsgrupperna (p> 0,05). [14]. 

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på kemoterapi-naiva barn (5–18 år) som fick högemetogen kemoterapi inkluderade 93 barn för att jämföra ondansetron plus dexametason (n=43) vs ondansetron plus dexametason plus aprepitant (n=50). Akut måttlig och svår kräkning (definierad som mer än två kräkningsepisoder inom 24 timmar efter administrering av den första kemoterapidosen till 24 timmar efter den senaste kemoterapidosen) rapporterades hos 72% patienter som fick placebo och 38% patienter som fick aprepitant (p = 0,001). Frekvens för kompletta respons (inga kräkningar eller ”retching”) under den akuta fasen var signifikant högre i aprepitantarmen (48 vs. 12%, p <0,001) [11].

En fas 3-studie visade att tillsats av aprepitant till ondansetron med eller utan dexametason är effektivt för att förebygga kemoterapiinducerat illamående och kräkningar hos barn som behandlas med måttlig eller starkt emetogen kemoterapi. 77 av 152 (51%) patienter i aprepitantgruppen och 39 av 150 (26%) i kontrollgruppen uppnådde ett fullständigt svar inga kräkningar, ”retching” eller ingen extra behandling) under fördröjd fas (p <0,0001) [12].

Icke-direkt jämförelse av 4-läkemedeskombinationen av en 5-HT3RA, en NK1RA, dexametason och olanzapin med kombinationen utan olanzapin visade bättre effekt av regimen som innehöll olanzapin (OR 2,77, CI 1,72-4,44) [15]. Därför har förskrivarna av ASCO guideline har rekommenderat att vuxna som kommer att behandlas med högemetogena medel erbjudas den 4-läkemedelskombinationen dag 1 och dexametason och olanzapin dag 2 till 4 [16].


Utredningsmaterial och referenser

  1. De Mulder PH, Seynaeve C, Vermorken JB, van Liessum PA, Mols-Jevdevic S, Allman EL et al. Ondansetron compared with high-dose metoclopramide in prophylaxis of acute and delayed cisplatin-induced nausea and vomiting. A multicenter, randomized, double-blind, crossover study. Ann Intern Med. 1990;113:834-40. PubMed
  2. Billio A, Morello E, Clarke MJ. Serotonin receptor antagonists for highly emetogenic chemotherapy in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1):CD006272. PubMed
  3. Perez EA, Hesketh P, Sandbach J, Reeves J, Chawla S, Markman M et al. Comparison of single-dose oral granisetron versus intravenous ondansetron in the prevention of nausea and vomiting induced by moderately emetogenic chemotherapy: a multicenter, double-blind, randomized parallel study. J Clin Oncol. 1998;16:754-60. PubMed
  4. Chua DT, Sham JS, Kwong DL, Kwok CC, Yue A, Foo YC et al. Comparative efficacy of three 5-HT3 antagonists (granisetron, ondansetron, and tropisetron) plus dexamethasone for the prevention of cisplatin-induced acute emesis: a randomized crossover study. Am J Clin Oncol. 2000;23:185-91. PubMed
  5. Saito M, Aogi K, Sekine I, Yoshizawa H, Yanagita Y, Sakai H et al. Palonosetron plus dexamethasone versus granisetron plus dexamethasone for prevention of nausea and vomiting during chemotherapy: a double-blind, doubledummy, randomised, comparative phase III trial. Lancet Oncol. 2009;10:115-24. PubMed
  6. Chow R, Warr DG, Navari RM, Tsao M, Popovic M, Chiu L et al. Should palonosetron be a preferred 5-HT 3 receptor antagonist for chemotherapy-induced nausea and vomiting? An updated systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer. 2018 Aug;26(8):2519-2549. PubMed
  7. Chow R, Aapro M, Navari RM, Gralla R, Chiu N, Chiu L et al. Do we still need to study palonosetron for chemotherapy-induced nausea and vomiting? A cumulative meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2019 Oct;142:164-186. PubMed
  8. Tan J, Wang S, Liang X, Li CC, Zhang J, Zhao Z, Kong XR, Deng X, Peng L, Yang C. Palonosetron is nonsuperior to ondansetron in acute phase but provides superior antiemetic control in delayed phase for pediatric patients administered highly emetogenic chemotherapy. Pediatr Blood Cancer. 2018 Feb;65(2). Pubmed 
  9. Zhang Z, Zhang Y, Chen G, Hong S, Yang Y et al. Olanzapine-Based Triple Regimens Versus Neurokinin-1 Receptor Antagonist-Based Triple Regimens in Preventing Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting Associated with Highly Emetogenic Chemotherapy: A Network Meta-Analysis. Oncologist. 2018 May;23(5):603-616. PubMed
  10. Sutherland A, Naessens K, Plugge E, Ware L, Head K, Burton MJ, Wee B. Olanzapine for the prevention and treatment of cancer-related nausea and vomiting in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Sep 21;9(9):CD012555. PubMed
  11. Bakhshi S, Batra A, Biswas B, Dhawan D, Paul R et al. Aprepitant as an add-on therapy in children receiving highly emetogenic chemotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Support Care Cancer (2015) 23:3229–3237. PubMed
  12. Kang HJ, Loftus S, Taylor A, DiCristina C, Green S, et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in children: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 Apr;16(4):385-94. PubMed
  13. Zhang L, Lu S, Feng J, Dechaphunkul A, Chang J, Wang D et al. A randomized phase III study evaluating the efficacy of single-dose NEPA, a fixed antiemetic combination of netupitant and palonosetron, versus an aprepitant regimen for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in patients receiving highly emetogenic chemotherapy (HEC). Ann Oncol. 2018 Feb 1;29(2):452-458. PubMed
  14. Song Z, Wang H, Zhang H, Zhao K, Zhang M et al. Efficacy and safety of triple therapy with aprepitant, ondansetron, and prednisone for preventing nausea and vomiting induced by R-CEOP or CEOP chemotherapy regimen for non-Hodgkin lymphoma: a phase 2 open-label, randomized comparative trial. Leuk Lymphoma. 2017 Apr;58(4):816-821. PubMed
  15. Yokoe T, Hayashida T, Nagayama A, Nakashoji A, Maeda H et al. Effectiveness of Antiemetic Regimens for Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Oncologist. 2019 Jun;24(6):e347-e357. PubMed
  16. Paul J. Hesketh, Mark G. Kris, Ethan Basch, Kari Bohlke, Sally Y. Barbour et al. Antiemetics: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2020 Aug 20;38(24):2782-2797. PubMed

Bedömning utförd av

Expertgrupp cancersjukdomar