Tillbaka

linagliptin
Trajenta

2019-12-11 Expertgrupp endokrina sjukdomar

Beslut

Upptas

Indikation

Behandling av sköra, äldre patienter med diabetes mellitus typ 2

Förbehåll / Kommentar

Linagliptin är en DPP4-hämmare som tillhör gruppen inkretinläkemedel. Långtidsdata om fördelar och risker är inte helt klarlagda, även om non-inferioritetsstudier avseende kardiovaskulär risk finns för sitagliptin, saxagliptin, alogliptin och linagliptin. Observationsstudier och även jämförande analyser mellan linagliptin och sitagliptin tyder på likartad effekt. I CARMELINA studien visar linagliptin non-inferiority jämfört med placebo avseende kardiovaskulär risk vid behandling av patienter med diabetes typ 2, hög kardiovaskulär risk och nedsatt njurfunktion [21].

DPP-4-hämmarna sänker HbA1c cirka 6-7 mmol/mol [1] och vid head-to-head-jämförelse mot sulfonylureapreparat har de en något sämre effekt, 0,10 %-enheter [2], liksom vid head-to-head-jämförelse mot GLP-1-agonister, 0,41 %-enheter [3]. 

De i Sverige godkända DPP4-hämmarna har en likartad glukossänkande effekt. DPP4-hämmare är att betrakta som viktneutrala och kan även användas vid nedsatt njurfunktion. För sitagliptin, saxagliptin och alogliptin krävs dock att dosen anpassas efter njurfunktion. Linagliptin elimineras inte via njurarna och kan användas utan dosjustering oavsett njurfunktion, dvs även vid terminal njursvikt [5]. DPP4-hämmare tolereras generellt väl och risken för hypoglykemi är liten.

DPP-4-hämmare rekommenderas inte till patienter med tidigare genomgången pankreatit då det finns ett misstänkt samband, dock med oklar mekanism, mellan behandling med DPP4-hämmare och uppkomst av pankreatit. Det finns dock inga belägg för någon ökad risk för pankreascancer hos människa [15]. Därtill har amerikanska FDA varnat för flera fall av svåra artralgier i samband med behandling med DPP4-hämmare, då man totalt identifierat 33 fall mellan år 2006 och 2013 [10]. Denna biverkan är således sällsynt, men att FDA reagerat innebär ett observandum, och biverkan anses vara en klasseffekt och gäller alla DPP4-hämmare.

Begränsad subvention. Subventioneras endast för patienter som först provat metformin, sulfonureider eller insulin, eller när dessa inte är lämpliga. 

Lingliptin är miljöklassificerat. 

Motivering

Linagliptin kan vara lämpligt för äldre, sköra patienter exempelvis vid nedsatt njurfunktion, när hypoglykemier bedöms särskilt riskabla, och/eller när peroral behandling är lämpligast. Kan användas utan dosjustering oavsett njurfunktion, dvs även vid terminal njursvikt. 

Linagliptin kan användas i kombination med metformin, eller i monoterapi om metformin är kontraindicerat eller inte tolereras. 

Linagliptin har jämförts med sitagliptin och de har bedömts som effektmässigt jämförbara [11]. Linagliptin har dock vissa fördelar jämfört med sitagliptin, främst att elimination inte sker via njurarna vilket innebär att dossänkning inte behövs vid sänkt njurfunktion. Linagliptin, har även en bättre dokumenterad njurskyddande effekt. Som tillägg till ACE-hämmare ger det en bättre njurskyddande effekt än enbart ACE-hämmare. Vidare har linagliptin ingen påverkan på QT-tiden, vilket däremot påvisats vid supraterapeutisk dos av sitagliptin. Dessa medicinska fördelar gör att linagliptin upptas på Kloka listan för behandling av de mest sjuka äldre.

Vad gäller övriga tillgängliga DPP4-hämmare har vildagliptin associerats med leverpåverkan och för saxagliptin anges att det inte bör användas vid hjärtsvikt. 


Utredningsmaterial och referenser

  1. Aroda VR, Henry RR, Han J, Huang W, DeYoung MB, Darsow T et al. Efficacy of GLP-1 receptor agonists and DPP4 inhibitors: metaanalysis and systematic review. Clinical Therapeutics 2012; 34 (6): 1247-58, PubMed
  2. Zhang Y, Hong J, Chi J, Gu W, Ning G, Wang W.Head-to-head comparison of dipeptidyl peptidase-IV inhibitors and sulfonylureas - a meta-analysis from randomized clinical trials. Diabetes Metab Res Rev. 2014;30:241-56. PubMed
  3. Wang T, Gou Z, Wang F, Ma M, Zhai SD. Comparison of GLP-1 analogues versus sitagliptin in the management of type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of head-to-head studies. PLoS One. 2014;9(8):e103798. doi: 10.1371/journal.pone.0103798. PubMedFulltext
  4. Anderson SL, Trujillo MJ. Association of Pancreatitis with Glucagon-Like Peptide-1 Agonist Use. Ann Pharmacother. 2010;44:904-9 PubMed
  5. Elashoff M, Matveyenko AV, Gier B,. et al. Pancreatitis, Pancreatic, and Thyroid Cancer with Glucagon-Like Peptide-1-Based Therapies. Gastroenterology 2011;141:150-6. PubMedFulltext
  6. Drucker DJ, Sherman SI, Gorelick FS et al. Incretin-Based Therapies for the Treatment of Type 2 Diabetes:Evaluation of the Risks and Benefits. Diabetes Care 2010;33: 428-33. PubMedFulltext
  7. European Medicines Agency. Review under Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004. Assessment report for GLP-1 based therapies. 25 July 2013. Ema
  8. Giorda CB, Picariello R, Nada E, Tartaglino B, Marafetti L, Costa G et al. Incretin therapies and risk of hospital admission for acute pancreatitis in an unselected population of European patients with type 2 diabetes: a case-control study, Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:111-5. PubMed
  9. Li L, Shen J, Bala MM, Busse JW, Ebrahim S, Vandvik PO et al. Incretin treatment and risk of pancreatitis in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised and non-randomised studies, BMJ 2014;348:g2366. PubMed
  10. DPP-4 Inhibitors Linked to Severe Joint Pain, FDA Warns MedPage Today
  11. Keshavarz K, Lotfi F, Sanati E, Salesi M, Hashemi-Meshkini A, Jafari M, et al. Linagliptin versus sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a network meta-analysis of randomized clinical trials. Daru. 2017;25(1):23. PubMed
  12. Coppolino G, Leporini C, Rivoli L, Ursini F, di Paola ED, Cernaro V, et al. Exploring the effects of DPP-4 inhibitors on the kidney from the bench to clinical trials. Pharmacol Res. 2018;129:274-94. PubMed
  13. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, Emser A, Woerle HJ, von Eynatten M. Linagliptin lowers albuminuria on top of recommended standard treatment in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction. Diabetes Care. 2013;36(11):3460-8. PubMed
  14. Bloomfield DM, Krishna R, Hreniuk D, Hickey L, Ghosh K, Bergman AJ, et al. A thorough QTc study to assess the effect of sitagliptin, a DPP4 inhibitor, on ventricular repolarization in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2009;49(8):937-46. PubMed
  15. Ring A, Port A, Graefe-Mody EU, Revollo I, Iovino M, Dugi KA. The DPP-4 inhibitor linagliptin does not prolong the QT interval at therapeutic and supratherapeutic doses. Br J Clin Pharmacol. 2011;72(1):39-50. PubMed
  16. Karagiannis T, Paschos P, Paletas K, Matthews DR, Tsapas A. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012 Mar 12;344:e1369. doi: 10.1136/bmj.e1369. PubMed 
  17. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för diabetesvård, 2018. Socialstyrelsen 
  18. Rosenstock J, Perkovic V, Alexander JH, Cooper ME, Marx N, Pencina MJ, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA((R))): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):39. PubMed
  19. Rosenstock J, Marx N, Neubacher D, Seck T, Patel S, Woerle HJ, et al. Cardiovascular safety of linagliptin in type 2 diabetes: a comprehensive patient-level pooled analysis of prospectively adjudicated cardiovascular events. Cardiovasc Diabetol. 2015;14:57. PubMed 
  20. Läkemedelsverket. Läkemedelsbehandling för glukoskontroll vid typ 2-diabetes – behandlingsrekommendation. Information från Läkemedelsverket 2017;4:29-48. Läkemedelsverket 
  21. Rosenstock J, Perkovic V, Johanssen OE, Cooper ME, McGuire DK; for the CARMELINA Investigators. Effect of Linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adult with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk. The CARMELINA randomized clinical trial. JAMA. 2018 Nov 9. PubMed

Bedömning utförd av

Expertgrupp endokrina sjukdomar