Tillbaka

alendronat + kalciumkarbonat + kolekalciferol
Tridepos*

2018-12-12 Expertråd endokrinologiska och metabola sjukdomar

Beslut

Kvarstår

Indikation

Behandling av postmenopausal osteoporos. Alendronat minskar risken för kot-  höft- och perifera frakturer. Alendronat kan även användas för behandling av manlig osteoporos samt profylax mot kortikosteroidinducerad osteoporos. Kalcium och kolecalciferol (vitamin D3) rekommenderas som tillägg till behandling med alendronat och andra bisfosfonater.

Förbehåll / Kommentar

Tridepos är en kombinationsförpackning innehållande sex dagsdoser av kombinationstablett kalcium och D-vitamin/kolecalciferol samt en veckodos/veckotablett av alendronat. Varje dos är märkt med en veckodag på samma sätt som ofta används för perorala antikonceptionsmedel. Detta är tänkt att minska risken för samtidigt intag av kalcium och alendronat, vilket kan eliminera upptaget av alendronat. Förpackningen innehåller också skriftliga instruktioner om hur läkemedlen ska tas för att ytterligare försöka minska risken för felaktigt intag. Förutom eliminerad peroral biotillgänglighet kan felaktigt intag av alendronat också medföra skador på esofagus till följd av att tabletten fastnar där.
Alendronat i kombination med kalcium och D-vitamin rekommenderas till patienter med hög risk för frakturer. Andra orsaker till benmetabol sjukdom ska ha uteslutits eller behandlats.

Nytta:                                                                                                                                                                            Frakturförebyggande effekt av alendronat är visad både för kvinnor med osteoporos (T-score ≤ -2,5) och med bättre/högre bentäthet, motsvarande osteopeni (T-score mellan -1.6–2,5) [1]. I de stora behandlingsstudierna ”FIT 1” och ”FIT 2” var NNT för en radiologisk kotfraktur efter 3 års behandling 15 för kvinnor med osteoporos och genomgången kotfraktur vid studiestart [1]. För kvinnor med osteopeni och utan tidigare kotfraktur var NNT 64 vid 4 års behandling med alendronat [2]. En Cochrane review från 2008 visade att behandling med alendronat under tre år av postmenopausala kvinnor med primär osteoporos, gav en relativ riskreduktion (RRR) för kotfrakturer med 45% både vid primär- och sekundärprevention [3]. NNT för kotfraktur vid sekundärprevention var 17 medan NNT för primärprevention var 100. För övriga frakturtyper var effekten signifikant endast vid sekundärprevention. RRR för sekundär prevention av höftfrakturer var 53% och NNT 22–500 beroende på riskgrupp. RRR för alla icke-vertebrala frakturer räknade tillsammans var 16% och NNT 50. En långtidsstudie där postmenopausala kvinnor med osteoporos behandlades med alendronat i 5 år och därefter randomiserades till utsättning eller fortsatt behandling visade att behandlingseffekten kvarstod upp till 5 år efter utsättning förutom en långsamt ökande incidens av kliniska kotkompressioner [4]. Slutsatsen blev att för de flesta patienter kvarstår behandlingseffekten flerårigt efter 5 års alendronatbehandling men det kan finnas skäl att förlänga behandlingen av de patienter som har särskilt hög risk för kotkompressioner. Vid behandling med systemiska kortikosteroider har alendronat visats kunna minska risken för såväl förlust av benmassa som för kotkompressioner [5].

Risk:
Beakta kontraindikationer för respektive läkemedelssubstans. Ett antal fall av erosiv esofagit finns rapporterade för alendronat orsakade av att tabletten fastnat i esofagus. Behandlingen är kontraindicerad vid esofagusförändring som kan fördröja passagen. Instruktionen för tablettintag måste följas. Alendronat veckotablett tas fastande med enbart vanligt kranvatten i upprätt kroppsläge minst 30 minuter före dagens första måltid, dryck eller andra läkemedel. Med kombinationsförpackningen Tridepos, om använt enligt anvisningar, undviks intag av kalciuminnehållande tabletter under den veckodag som bifosfonat intas. Därmed minskas risken för läkemedelsinteraktion mellan dessa läkemedel. Samtidigt intag av all typ av föda, särskilt kalciumrik sådan, hämmar biotillgängligheten signifikant. Alendronat ska inte ges till patienter med problem att följa föreskrifterna för intag. Ska inte heller ges till barn då dokumentation saknas. Med avseende på den låga absorptionen samt strikta regler för hur läkemedlet ska intas och risken för nedsatt sväljningsförmåga, är peroral bisfosfonat oftast inte ett bra alternativ för de allra äldsta. I dessa fall rekommenderas istället zoledronsyra eller denosumab.

Förekomst av subtrokantär femurfraktur och andra atypiska frakturer har beskrivits efter behandling med bisfosfonat. Risken är mycket låg och har varierat mellan
3,2–50/100 000 patientår [6]. Risken förefaller att öka med behandlingslängden. I en nyligen publicerad registerstudie från Danmark där man inkluderat knappt 62 000 män och kvinnor som behandlats med alendronat under längre tid kunde man inte se någon signifikant ökad risk för atypiska femurfrakturer i form av femurskaftfrakturer hos dem som behandlats i över 10 år [7]. NNH (number needed to harm) var 1 449 för en femurskaftfraktur hos de som behandlades 10 år i jämförelse med de som avslutade efter 5 år. Femurskaftfrakturer i register är i de flesta fall traumatiska och man beräknar att cirka 3 procent av dessa är ”äkta” atypiska frakturer. Number needed to treat för att undvika en höftfraktur var 38 hos samma behandlingsgrupp. Studien visade alltså på en mycket positiv nyttoeffekt i förhållande till biverkningsrisken med förhållandet NNT/NNH 1/38. Således är det 38 gånger större chans att med behandling med alendronat förhindra en vanlig höftfraktur än att orsaka en femurskaftfraktur [8].
Osteonekros i käkben finns rapporterat som en ovanlig biverkan vid behandling av osteoporos med perorala bisfosfonater. Incidensen har i olika studier varit mellan
1–69/100 000 patientår [9]. Försiktighet vid större tandingrepp involverande käkbenet inklusive planerade tandextraktioner är därför befogad.

Periodisk behandling:
Kännedom om ovanstående ovanliga biverkningar samt det faktum att bisfosfonater ackumuleras i skelettet och har visat sig ha behandlingseffekt under många år efter utsättande har lett till rekommendationen att göra ett behandlingsuppehåll efter 3–5 års behandling. Dock rekommenderas längre behandlingstider; 5 års behandling till de flesta patienter med hög frakturrisk och upp till 10 års behandling till de med mycket hög risk för kotkompressioner. Detta enligt en itteraturgenomgång från det amerikanska osteoporossällskapet där man beaktat risk för ovanliga biverkningar och behandlingsnytta [10].

Övriga kommentarer:
Alendronat är miljöklassificerat. Risken avseende toxisk risk för vattenlevande organismer vid nuvarande användning anses försumbar. Kalciumkarbonat och kolekalciferol bedöms inte ha någon miljöpåverkan. 

Motivering

God frakturreducerande effekt, framförallt på kotfrakturer. Allvarliga biverkningar är sällsynta. Det finns påvisat i studier att compliance för framförallt alendronat, minskar kraftigt med tiden. Eftersom den perorala biotillgängligheten för alendronat så gott som elimineras om läkemedlet tas tillsammans med kalciumrik föda (mjölkprodukter) eller peroralt kalciumtillskott, är det av stor vikt att läkemedlet tas på korrekt sätt. Felaktigt intag av alendronattabletten kan också resultera i att tabletten fastnar i esofagus där den kan orsaka frätskador.

Kombinationsförpackningen innehållande information om hur läkemedlet ska intas och dosering veckodag för veckodag, kan förväntas underlätta korrekt intag av läkemedlen. Därmed ges bättre förutsättningar för att läkemedlen ska ha avsedd effekt och att patienten slipper biverkningar.

Prisbilden för kombinationsförpackning Tridepos innehållande alendronat+kalciumkarbonat+kolekalciferol bedöms vara likvärdig med den för separat administrering av preparat med alendronat veckotablett och kombinationspreparat innehållande kalciumkarbonat 500 mg och kolekalciferol 800 enheter (=20 mikrogram), november 2018. 


Utredningsmaterial och referenser

  1. Quandt SA, Thompson DE, Schneider DL, Nevitt MC, Black DM, Fracture Intervention Trial Research Group. Effect of alendronate on vertebral fracture risk in women with bone mineral density T scores of-1.6 to -2.5 at the femoral neck: the Fracture Intervention Trial. Mayo Clin Proc 2005;80:343–9. PubMed
  2. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280:2077–82. PubMed
  3. Wells GA, Cranney A, Peterson J, Boucher M, Shea B, Robinson V, et al. Alendronate for the primary and secondary prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2008:CD001155. PubMed
  4. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006;296:2927–38. PubMed
  5. Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, Liberman UA, Emkey RD, Seeman E, et al. Two-year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double-blind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001;44:202–11. PubMed
  6. Shane E, Burr D, Abrahamsen B, Adler RA, Brown TD, Cheung AM, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res 2014;29. PubMed 
  7. Abrahamsen B, Eiken P, Prieto-Alhambra D, Eastell R. Risk of hip, subtrochanteric, and femoral shaft fractures among mid and long term users of alendronate: nationwide cohort and nested case-control study. BMJ 2016;353:i3365. PubMed
  8. Silverman S, Abrahamsen B, editors. The Duration and Safety of Osteoporosis Treatment. Cham: Springer International Publishing; 2016.
  9. Khan AA, Morrison A, Hanley DA, Felsenberg D, McCauley LK, O’Ryan F, et al. Diagnosis and management of osteonecrosis of the jaw: a systematic review and international consensus. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res 2015;30:3–23. PubMed
  10. Adler RA, El-Hajj Fuleihan G, Bauer DC, Camacho PM, Clarke BL, Clines GA, et al. Managing Osteoporosis in Patients on Long-Term Bisphosphonate Treatment: Report of a Task Force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res 2016;31:16–35. PubMed
  11. Tsourdi E, Langdahl B, Cohen-Solal M, Aubry-Rozier B, Eriksen EF, Guañabens N, et al. Discontinuation of Denosumab therapy for osteoporosis: A systematic review and position statement by ECTS. Bone 2017;105:11–7. PubMed

Bedömning utförd av

Expertrådet för endokrinologiska och metabola sjukdomar