Tillbaka

metformin
Metformin …

2017-12-14 Expertråd endokrinologiska och metabola sjukdomar

Beslut

Kvarstår

Indikation

Behandling av diabetes mellitus typ 2, speciellt hos överviktiga, då behandling med enbart kost, fysisk aktivitet och viktreduktion inte är tillräcklig.

Förbehåll / Kommentar

Metformin utgör grunden vid farmakologisk behandling av typ 2-diabetes och bör i regel inledas i anslutning till diagnos, samt fortgå så länge kontraindikationer saknas. Om målen för glukosnivån inte uppnås med enbart metformin kan hälso- och sjukvården erbjuda insulin och andra glukossänkande läkemedel som monoterapi eller som tillägg till metformin [14].

Metformin är en biguanid vars glukossänkande effekter främst åstadkommes genom minskad glukosnybildning i levern och till mindre del av ett ökat glukosupptag i muskulatur. Ny forskning visar att metformin också påverkar bildning av GLP-1, gallsalter, laktat och mikrobiota genom effekter i tunntarmen, vilka kan ha gynnsamma metabola effekter. Metformin stimulerar inte insulinsekretion och orsakar därför inte hypoglykemi i monoterapi [12].
Läkemedelsverket har påtalat risken för laktatacidos och dödsfall i samband med metforminbehandling [1,4,5]. Noggrann bedömning av eventuella riskfaktorer bör ske innan behandling med metformin inleds samt under behandlingens gång. I en Cochrane-rapport påvisades ingen ökad risk för laktatacidos jämfört med placebo [1], men observationsstudier tyder på att risken är underskattad. Metformininducerad laktatacidos har framför allt uppträtt hos diabetespatienter med njursvikt, hög ålder, leversjukdom, dehydrering, annan orsak till akut cirkulationssvikt eller överdrivet alkoholintag [12].
Beakta därför alltid aktuella kontraindikationer. De är bland annat: kreatininclearance under 30 ml/min (rekommenderad dossänkning vid eGFR 30-59 ml/min) i enlighet med de nya europeiska riktlinjerna [15,16], hög ålder, allvarliga kardiovaskulära och respiratoriska sjukdomar med hypoxemi; nedsatt leverfunktion, alkoholism eller malnutrition; akuta symtom på metabolisk dekompensation såsom infektioner eller gangrän. Generellt påverkas utfallet vid laktatacidos mer av det bakomliggande tillståndet än av själva metforminbehandlingen [7].

Vad gäller metforminanvändning vid sänkt njurfunktion kom den Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) med nya riktlinjer under 2016 [15,16]: metformin kan användas hos patienter med diabetes typ 2 och måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR = 30-59 ml/min). Användning hos patienter med eGFR <30 ml/min är fortfarande kontraindicerat. eGFR bör utvärderas innan behandlingen påbörjas och minst en gång årligen därefter. Dosen bör reduceras vid måttligt nedsatt njurfunktion. En tidigare artikel av Lipska et al från 2011 ger en bra sammanfattning vad gäller möjligheten att bibehålla metformin-behandling även vid eGFR 30-59 ml/min: a) hos välinformerad patient som är medveten om riskerna; b)  med regelbunden kontroll av eGFR (dossänkning bör övervägas, och rekommenderas definitivt vid eGFR <45 ml/min); c) avsaknad av andra allvarliga sjukdomar i lever, hjärta och lungor. Absolut kontraindikation gäller vid eGFR <30 ml/min [17].

Metformin förekommer även i fasta kombinationer med andra diabetesläkemedel, och här gäller följande [15,16]: ”Vissa kombinationsläkemedel rekommenderas fortfarande inte till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion eftersom den andra aktiva substansen i kombinationen inte ska användas hos dessa patienter. Till exempel dapagliflozin/metformin (Xigduo) rekommenderas inte till patienter med eGFR <60 ml/min; kanagliflozin/metformin (Vokanamet) och empagliflozin/metformin (Synjardy) rekommenderas inte till patienter med eGFR <45 ml/min och behandling bör inte påbörjas hos patienter med eGFR <60 ml/min.

Behandlingen bör tillfälligt avbrytas inför röntgenundersökning med intravenöst kontrastmedel vid eGFR <45 ml/min, vid multipla riskfaktorer för kontrastmedelsutlöst njurskada eller om eGFR saknas och återinsättes tidigast 48 timmar efter undersökningen om njurfunktionen tillåter. Njurinsufficiens och dödsfall är beskrivna. Metformin behöver inte avbrytas vid eGFR ≥45 ml/min och inte heller i samband med MRT-undersökningar. 

Även tillstånd som kräkningar, diarré och andra former av intorkning kan ge nedsatt njurfunktion och behandling med metformin ska då upphöra. Vissa mediciner som ACE-hämmare, ARB och NSAID kan också försämra njurfunktionen.

Beakta risken för B12 brist på grund av malabsorption.
Hos överviktiga patienter med typ 2-diabetes är metformin viktneutralt. Risken för viktuppgång är mindre jämfört med flertalet andra diabetesmedel.

Metformin kan användas som monoterapi hos barn från 10 år och ungdomar.

Med positivt utfall på kliniskt relevanta effektmått (sjukdom och död) och låg dygnskostnad bedöms metformin som kostnadseffektivt.

Patientinformation  angående metforminbehandling finns på Janusinfo.

Generisk substitution tillämpas vid expedition på recept.

Metformin är miljöklassificerat.

Motivering

Väldokumenterat och välbeprövat läkemedel med effekt på såväl metabol kontroll som kliniskt relevanta utfallsmått. Metformin är förstahandsmedel vid farmakologisk behandling vid typ 2-diabetes [14], särskilt till överviktiga eller obesa patienter med typ 2-diabetes utan kontraindikationer. Vid behandling av feta patienter (BMI över 30 kg/m2) med typ 2-diabetes reducerar metformin total mortalitet samt kardiovaskulär mortalitet och morbiditet. Hos överviktiga reduceras diabetesrelaterad död och total mortalitet.


Utredningsmaterial och referenser

  1. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 4. Art. No.: CD002967. DOI: 10.1002/14651858.CD002967.pub4. PubMed
  2. Rury Rr. Holman, F.C.P, Sanjoy Kk. Paul, 3. Ph.D et al. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Ttype 2 Diabetes. N Engl J Med 2008;359. PubMed, Fulltext
  3. Bolen S, Feldman L, Vassy J, Wilson L, Yeh H-C, Marinopoulos S, et al. MHS. Systematic Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes Mellitus: Annals of Internal Medicine 2007;147(6):386-99. PubMed, Fulltext
  4. Frid A, Sterner G. Fyra fall av laktatacidos vid metforminbehandling. Läkartidningen 2006;103(36):2560–2. PubMed,
  5. Läkemedelsverket. Riskfaktorer för laktatacidos vid behandling med metformin. Information från Läkemedelsverket 2007
  6. Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M, Moher D Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst. Rev.2005;3:CD2966. PubMed, Fulltext
  7. van Berlo-van de Lar IR, Vermeij CG, Dorenboos CJ. Metformin associated lactic acidosis: incidence and clinical correlation with metformin serum concentration measurements. J Clin Pharm Ther 2011; 36:376-82. PubMed
  8. DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study. N Engl J Med 1995;333:541-9. PubMed, Fulltext
  9. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65. PubMed
  10. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996;334:574-9. PubMed, Fulltext
  11. Sulkin TV, Bosman D, Krentz AJ. Contraindications to metformin therapy in patients with NIDDM. Diabetes Care 1997;20:925-8. PubMed
  12. Läkemedelsverket. Läkemedelsbehandling för glukoskontroll vid typ 2-diabetes - behandlingsrekommendationer. Information från Läkemedelsverket 2017
  13. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M et al; American Diabetes Association (ADA); European Association for the study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012;35(6):1264-79. PubMedFulltext
  14. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för diabetesvård, 2017. Socialstyrelsen
  15. Use of metformin to treat diabetes now expanded to patients with moderately reduced kidney function EMA/603690/2016
  16. Läkemedelsverket. Metformin kan nu användas för att behandla diabetes typ 2 hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Nyhet den 18 oktober 2016.
  17. Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care 2011;34:1431-7. PubMed

Bedömning utförd av

Expertrådet för endokrinologiska och metabola sjukdomar